Dal cataclismatico evento di Philadelphia, il mondo è andato avanti e Oblivion, oltre che un pericolo, si è rivelata anche una grande fonte di risorse per gli esseri umani. Ora è possibile andare e venire da Oblivion, ma lo scontro finale con la fazione più feroce della civiltà aliena che popola quella dimensione è alle porte. Nathan Cole, suo fratello Ed e i loro alleati dovranno tentare un piano disperato per sconfiggere il nemico, evitando che il mondo venga invaso e il genere umano estirpato per sempre.